中國聲音丨 復旦大學(xué)吳小華團隊:塞納帕利有望成為晚期卵巢癌全人群一線(xiàn)維持治療新選擇
2024-06-19
作者:婦產(chǎn)科網(wǎng)
來(lái)源:生物探索
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聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑作為一線(xiàn)化療后的維持治療可改善晚期卵巢癌婦女的無(wú)進(jìn)展生存期。Senaparib(塞納帕利)是一種PARP抑制劑,在包括卵巢癌在內的實(shí)體瘤患者的1期研究中顯示出抗腫瘤活性。 2024年5月15日,復旦大學(xué)吳小華團隊在Nature Medicine 在線(xiàn)發(fā)表題為“Senaparib as first-line maintenance therapy in advanced ovarian cancer: a randomized phase 3 trial”的研究論文,該研究進(jìn)行了一項隨機3期試驗,也表明Senaparib作為晚期卵巢癌的一線(xiàn)維持治療。多中心,雙盲,3期試驗FLAMES隨機(2:1) 404名晚期卵巢癌女性(國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì )III-IV期),對一線(xiàn)鉑類(lèi)化療的反應為Senaparib100 mg (n = 271)或安慰劑(n = 133),每天口服一次,持續2年。主要終點(diǎn)是通過(guò)盲法獨立中心評價(jià)的無(wú)進(jìn)展生存期。 在預先指定的中期分析中,Senaparib的中位無(wú)進(jìn)展生存期未達到,安慰劑的中位無(wú)進(jìn)展生存期為13.6個(gè)月(風(fēng)險比0.43,95%可信區間0.32-0.58;p < 0.0001)。在BRCA1和BRCA2突變或同源重組狀態(tài)定義的亞組中,Senaparib優(yōu)于安慰劑的益處是一致的。治療后出現≥3級不良事件的患者分別為179例(66%)和27例(20%)。無(wú)論BRCA1和BRCA2突變狀態(tài)如何,在接受一線(xiàn)鉑類(lèi)化療的晚期卵巢癌患者中,Senaparib與安慰劑相比顯著(zhù)提高了無(wú)進(jìn)展生存期,在同源重組亞組中觀(guān)察到一致的益處,并且耐受性良好。這些結果支持Senaparib作為一線(xiàn)化療反應后晚期卵巢癌患者的維持治療。 卵巢癌仍然是一種致命的惡性腫瘤,在2020年,約占全球女性癌癥相關(guān)死亡人數的5%(超過(guò)20萬(wàn))。約55%的患者在診斷時(shí)表現為遠處病變。新診斷的晚期卵巢癌患者的標準治療是手術(shù)細胞減少和鉑類(lèi)化療。盡管一線(xiàn)化療后緩解率很高,但大多數患者在3年內復發(fā)。成功的維持治療可以延長(cháng)緩解期和延緩復發(fā),而不會(huì )惡化生活質(zhì)量。 Senaparib (IMP4297)是一種PARP-1和PARP-2抑制劑,具有新穎的化學(xué)結構,有助于良好的選擇性,降低脫靶電位,提高代謝穩定性。Senaparib在臨床前和臨床研究中顯示出較強的抗腫瘤活性。臨床前研究表明,Senaparib是一種有效的PARP-1和PARP-2抑制劑(體內約為olaparib的20倍),具有良好的選擇性和低脫靶不良反應的可能性。在I期臨床試驗中,Senaparib耐受性良好,安全性提高,治療窗口寬,并在晚期實(shí)體瘤患者,特別是卵巢癌患者(與非卵巢腫瘤相比)和BRCA突變(BRCAmut)疾病亞組患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。 在中期分析中,FLAMES試驗達到了其主要終點(diǎn),表明與安慰劑相比,Senaparib顯著(zhù)延長(cháng)了對一線(xiàn)鉑類(lèi)化療有反應的晚期卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。在BRCAmut和BRCAwt亞組以及由同源重組狀態(tài)定義的亞組中,觀(guān)察到Senaparib比安慰劑明顯的無(wú)進(jìn)展生存獲益。Senaparib的臨床益處還包括延長(cháng)無(wú)化療間隔時(shí)間和第一次后續抗癌治療或死亡的時(shí)間。此外,Senaparib耐受性良好,無(wú)骨髓增生異常綜合征事件;急性髓系白血病少見(jiàn)(n = 1(<1%))。 在大約22個(gè)月的隨訪(fǎng)后,ITT人群的中位無(wú)進(jìn)展生存期為Senaparib組為NR,安慰劑組為13.6個(gè)月;無(wú)論是BICR還是研究者分析,與安慰劑相比,Senaparib與進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低57%相關(guān)。在2年時(shí),Senaparib組63%的患者保持無(wú)進(jìn)展和存活;安慰劑組的相應比例為31%。Senaparib的益處在分析的亞組中是一致的,包括BRCAmut和BRCAwt疾病患者,無(wú)論對一線(xiàn)化療的反應深度(即完全或部分)。因此,對Senaparib的反應似乎并不僅僅由BRCA1和BRCA2突變的存在驅動(dòng)。在研究設計和與中國國家藥品監督管理局溝通時(shí)(2019年上半年),沒(méi)有PARP抑制劑被批準作為卵巢癌患者一線(xiàn)化療反應后的維持治療,無(wú)論BRCA突變狀態(tài)如何。研究結果表明,Senaparib可能為BRCAmut和BRCAwt亞群提供臨床益處。同源重組狀態(tài)的探索性分析也顯示HRD患者和HRP患者均受益于Senaparib。 研究結果表明,與其他PARP抑制劑相比,senaparib的高效、良好耐受性和寬治療窗口允許腫瘤暴露于更高劑量,這可能導致卵巢癌患者(包括BRCAwt疾病患者)觀(guān)察到的改善結果。該研究的結果表明,與安慰劑相比,在廣泛的FIGO III-IV期卵巢癌患者群體中,在對一線(xiàn)鉑類(lèi)化療有反應后,無(wú)論反應的深度和BRCA1和BRCA2突變如何,Senaparib延長(cháng)了無(wú)進(jìn)展生存期,并且在同源重組狀態(tài)定義的亞組中是一致的。此外,無(wú)進(jìn)展生存期的改善對患者的生活質(zhì)量沒(méi)有明顯的不利影響。Senaparib表現出可容忍的安全性,沒(méi)有明顯的安全問(wèn)題。結果支持Senaparib作為一線(xiàn)化療反應后晚期卵巢癌患者的維持治療。 原文鏈接 https://www.nature.com/articles/s41591-024-03003-9